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難愈性創(chuàng)面治療進(jìn)展與面臨的挑戰(zhàn)

2017-11-23
  難愈性創(chuàng)面的成因過去以燒/創(chuàng)傷等外傷為主，隨著社會(huì)的發(fā)展及社會(huì)老齡化進(jìn)程，現(xiàn)已拓寬至代謝性疾病(糖尿病潰瘍、痛風(fēng)結(jié)節(jié)性潰瘍)、免疫性疾病(自身免疫性風(fēng)濕病皮膚潰瘍)、血管源性疾病(下肢深靜脈曲張所致靜脈淤滯性潰瘍)、放射性損傷(癌癥放射性治療所致潰瘍)及長期臥床所致壓力性潰瘍等。難愈性創(chuàng)面的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、病程長、涉及學(xué)科多、治療難度大、治療費(fèi)用高，給患者帶來沉重的身心壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
 
  1 發(fā)病機(jī)制
 
  難愈性創(chuàng)面發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今亦尚未完全闡明，不同原因所致難愈性創(chuàng)面的發(fā)病機(jī)制也各有差異，本文僅列舉一些共性發(fā)病機(jī)制：局部微循環(huán)障礙，組織水腫，灌注不佳，缺血缺氧，新生血管缺乏，創(chuàng)面周圍反復(fù)出現(xiàn)異常性炎癥刺激，纖維組織過度增生，結(jié)締組織分解大于合成，皮膚及皮下組織缺乏，大量細(xì)菌定植，生長因子水平降低，大量基質(zhì)金屬蛋白酶過度激活或分布異常。
 
  目前有研究顯示，難愈性創(chuàng)面的細(xì)菌定植以細(xì)菌生物膜的形式存在，這些生物膜內(nèi)的細(xì)菌表現(xiàn)出對(duì)抗生素特異性或非特異性的耐受，該機(jī)制已逐漸引起研究者的重視。
 
  此外，難愈性創(chuàng)面使一些關(guān)鍵生長因子如血小板源性生長因子、bFGF、EGF、TGF－β等無法被利用或分布異常，導(dǎo)致創(chuàng)面正常愈合過程被嚴(yán)重破壞；創(chuàng)面滲液中大量的基質(zhì)金屬蛋白酶降解重要的基質(zhì)蛋白，亦妨礙創(chuàng)面愈合。
 
  總體而言，目前國內(nèi)外對(duì)難愈性創(chuàng)面的機(jī)制研究尚處于探索階段，相關(guān)的理論與假說均需驗(yàn)證。
 
  2 治療方法
 
  由于不同原因?qū)е碌碾y愈性創(chuàng)面病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制不完全相同，因此其治療方法存在較大差異?？傮w上分為非手術(shù)治療和手術(shù)治療，無論選擇哪種治療方法，都需要在全身支持治療以及病因治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行，即糾正水電解質(zhì)紊亂，糾正貧血及低蛋白血癥，改善全身營養(yǎng)狀況，增加患者自身的抗感染能力和促進(jìn)創(chuàng)面愈合的能力；對(duì)糖尿病潰瘍、下肢深靜脈曲張所致靜脈淤滯性潰瘍及壓力性潰瘍等，首先需要合理控制血糖、處理靜脈曲張及去除壓迫等原發(fā)性病因。
 
  2.1 非手術(shù)治療
 
  通常在創(chuàng)面局部治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行，輔以其他措施進(jìn)行綜合治療，達(dá)到組織生長、創(chuàng)面愈合的目的，主要包括以下幾種療法。
 
  2.1.1 物理治療
 
  包括電刺激、高壓氧治療、灌洗、渦流或者脈沖沖洗、超聲波、紅外線照射等治療手段。其中高壓氧治療通過增加創(chuàng)面氧供促進(jìn)創(chuàng)面愈合，現(xiàn)已使用近40年。此外，高壓氧治療還具有殺滅細(xì)菌，阻止毒素產(chǎn)生等作用。
 
  2.1.2 負(fù)壓創(chuàng)面治療技術(shù)
 
  該治療技術(shù)通過負(fù)壓吸引裝置與創(chuàng)面敷料連接，間歇性或持續(xù)性使創(chuàng)面處于低于大氣壓的壓強(qiáng)下，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。其適應(yīng)證較廣，大部分急慢性創(chuàng)面均可應(yīng)用，但禁止在出血性疾病患者或惡性病變的創(chuàng)面使用。
 
  該治療技術(shù)主要通過2個(gè)方面發(fā)揮作用。其一，通過物理作用吸除創(chuàng)面過量液體，減少細(xì)菌繁殖的培養(yǎng)基；同時(shí)通過生物半透膜阻止外來細(xì)菌的侵入，有效減輕創(chuàng)面細(xì)菌負(fù)荷，減少感染因素。
 
  其二，通過生物學(xué)效應(yīng)刺激細(xì)小動(dòng)脈擴(kuò)張，產(chǎn)生新的毛細(xì)血管床，可有效改善局部創(chuàng)面微循環(huán)，將營養(yǎng)底物及生長因子有效送至創(chuàng)面，從而達(dá)到促進(jìn)創(chuàng)面愈合的目的。
 
  2.1.3 生長因子應(yīng)用
 
  目前，國內(nèi)外將生長因子廣泛應(yīng)用于難愈性創(chuàng)面的治療，效果良好。人體是復(fù)雜的有機(jī)體，創(chuàng)面所需的生長因子也并非孤立存在，而是相互交叉影響，因此近年來的研究越來越重視各種生長因子在創(chuàng)面愈合過程中的協(xié)同作用。富血小板血漿中含有多種高質(zhì)量濃度的生長因子，其中血小板源性生長因子、TGF－β、EGF、血管內(nèi)皮生長因子和胰島素樣生長因子等，均對(duì)創(chuàng)面愈合有重要作用且比例與體內(nèi)正常比例相似，具有良好協(xié)同作用，在一定程度上彌補(bǔ)了單一生長因子的不足。但血小板在體外不穩(wěn)定，血小板及其生長因子的壽命較短等原因也限制了富血小板血漿在難愈性創(chuàng)面治療中的臨床推廣應(yīng)用。
 
  2.1.4 干細(xì)胞移植治療
 
  干細(xì)胞是具有增殖和分化潛能的細(xì)胞，具有自我更新復(fù)制的能力，能夠產(chǎn)生高度分化的功能細(xì)胞。目前與創(chuàng)面治療相關(guān)的干細(xì)胞研究多以成體干細(xì)胞為主，其中對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的研究較為深入，其來源豐富，植入后能明顯加速創(chuàng)面愈合。
 
  2.1.5 基因治療
 
  皮膚作為暴露性組織，便于基因治療的操作，是最適合進(jìn)行基因治療的靶器官。難愈性創(chuàng)面的基因治療通過應(yīng)用基因工程和細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)，將遺傳物質(zhì)導(dǎo)入特定細(xì)胞內(nèi)，使導(dǎo)入基因表達(dá)，補(bǔ)償正常表達(dá)基因，代償缺陷基因，關(guān)閉或抑制異常表達(dá)基因，從而達(dá)到治療目的。主要技術(shù)包括：病毒載體轉(zhuǎn)染、脂質(zhì)體轉(zhuǎn)基因技術(shù)、微粒轟擊技術(shù)、微種植技術(shù)等。
 
  目前，基因技術(shù)的應(yīng)用僅限于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，在倫理學(xué)方面尚存在爭(zhēng)議，同時(shí)存在轉(zhuǎn)染率低以及如何篩選促進(jìn)創(chuàng)面愈合的治療基因、無害導(dǎo)入、對(duì)特異基因表達(dá)的精確調(diào)控等問題，但該技術(shù)仍是治療難愈性創(chuàng)面的一個(gè)有潛力的發(fā)展方向。
 
  2.1.6 新型敷料覆蓋
 
  材料醫(yī)學(xué)的發(fā)展為臨床提供了大量新型敷料，極大豐富了保守治療的手段，改善了創(chuàng)面修復(fù)的臨床效果。目前，新型敷料的發(fā)展非常迅速，并且逐漸呈現(xiàn)出功能化、多樣化的發(fā)展趨勢(shì)，未來將有可能取代傳統(tǒng)敷料。
 
新型敷料主要分為高分子合成敷料和人造生物敷料兩大類，前者以薄膜型合成敷料、泡沫型合成敷料、噴霧型合成敷料、藻酸鹽類合成敷料、水凝膠型合成敷料等為代表，后者以膜型膠原生物敷料、海綿型膠原生物敷料、復(fù)合型膠原生物敷料為代表。這些敷料各有優(yōu)點(diǎn)和不足，適應(yīng)證和使用方式也不盡相同，必須針對(duì)不同創(chuàng)面進(jìn)行個(gè)體化選擇。
 
  2.1.7 組織工程皮膚的應(yīng)用
 
  組織工程皮膚主要有3種，即培養(yǎng)的自/異體表皮片、真皮替代物及含表皮真皮雙層結(jié)構(gòu)的皮膚替代物。目前研制的組織工程皮膚，移植于創(chuàng)面后能完成自身增殖、分化和功能成熟，但僅僅起到創(chuàng)面覆蓋的作用，且因缺乏皮膚附屬結(jié)構(gòu)、無相應(yīng)生理功能，不能算是真正意義上的器官。理想的皮膚替代物，應(yīng)盡可能全面模仿活體皮膚的結(jié)構(gòu)和功能，尚有待進(jìn)一步深入研究。
 
  2.1.8 三維生物打印技術(shù)
 
  三維生物打印技術(shù)以計(jì)算機(jī)三維模型控制程序設(shè)計(jì)為基礎(chǔ)，通過軟件分層離散和數(shù)控成型的方法來定位裝配生物材料或活細(xì)胞，制造人工組織和器官等生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品。
 
  三維生物打印技術(shù)面臨材料、細(xì)胞類型、生長因子和分化因子的選擇，以及與活體細(xì)胞和組織結(jié)構(gòu)相關(guān)技術(shù)的研發(fā)等問題，這就需要工程學(xué)、生物材料學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、物理學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行交叉融合。
 
  2.1.9 生物療法
 
  生物治療一般以蛆蟲為代表，美國食品藥品監(jiān)督管理局于2004年批準(zhǔn)市場(chǎng)化的蛆蟲用于臨床。其原理是利用蛆蟲吞食創(chuàng)面的壞死組織，起到清創(chuàng)、抗感染的作用，以及利用其分泌的生長因子達(dá)到促進(jìn)創(chuàng)面愈合的目的。
 
  2.1.10 傳統(tǒng)藥物療法
 
  中醫(yī)藥是中華民族傳承下來的瑰寶，歷經(jīng)幾千年的實(shí)踐積累，并與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，不斷發(fā)展創(chuàng)新，廣泛應(yīng)用于難愈性創(chuàng)面的修復(fù)，如生肌散、生肌玉紅膏等。
 
  2.2 手術(shù)治療
 
  各種難愈性創(chuàng)面在發(fā)病機(jī)制、病理學(xué)變化、創(chuàng)面部位、創(chuàng)面深度以及局部情況等方面?zhèn)€體化差異較大，其手術(shù)治療是創(chuàng)面修復(fù)外科的一大難題。
 
  簡(jiǎn)單的皮片移植術(shù)只能修復(fù)基底血運(yùn)豐富且無嚴(yán)重感染的創(chuàng)面。對(duì)于難愈性創(chuàng)面，目前主要的手段是應(yīng)用各種皮瓣、肌瓣、肌皮瓣、筋膜瓣、大網(wǎng)膜以及復(fù)合組織進(jìn)行移植修復(fù)。
 
  值得注意的是，手術(shù)創(chuàng)傷大、風(fēng)險(xiǎn)高，臨床醫(yī)師必須結(jié)合患者個(gè)體情況如年齡、全身情況、是否有合并癥，以及創(chuàng)面深度、部位、有無感染等一系列因素來具體分析，權(quán)衡利弊。手術(shù)應(yīng)遵循生命第一、功能優(yōu)先、重點(diǎn)部位優(yōu)先、減少供區(qū)損傷和兼顧外觀的五大原則，有條件者應(yīng)實(shí)現(xiàn)5個(gè)"R"的修復(fù)目標(biāo)。
 
  3 結(jié)語
 
  在難愈性創(chuàng)面的治療過程中，應(yīng)遵循精準(zhǔn)醫(yī)療的理念，緊抓治療時(shí)機(jī)，精確把握個(gè)體差異，綜合運(yùn)用多種方法進(jìn)行治療。隨著基礎(chǔ)理論研究的不斷發(fā)展，新方法、新技術(shù)不斷改革創(chuàng)新，治療理念不斷更新，相信難愈性創(chuàng)面的治療有著光明的前景。
 
中華燒傷雜志 2016年4月32卷4期

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